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虚拟筛选

虚拟筛选是一种用于药物发现的计算技术,用于搜索小分子文库,以鉴定最可能结合药物靶标(通常是蛋白质受体或酶)的那些结构。与传统的实验高通量筛选相比,虚拟筛选是一种更直接,更合理的药物发现方法,并且具有低成本和有效筛选的优势。虚拟筛选可用于先导化合物的研究。

在先导化合物的研究中,虚拟筛选技术通过选择大型数据库化合物进行筛选,为发现新型活性物质提供了一种快速而经济的方法。此外,对于无法获得常规高通量筛选资源的较小公司或者科研单位,此类方法对于选择用于筛选的分子至关重要。高通量对接方法的改进和优化,提高了实验数据的可靠性,筛选结果的命中率也得到了改善。实验性HTS的典型命中率范围为0.01%至0.14%,而预期虚拟筛选的命中率通常范围为2%至40%。 

基于分子对接的虚拟筛选

分子对接是一种基于靶标蛋白三维结构的药物筛选方式。通过小分子化合物与靶标进行分子对接, 综合分析得分及空间构象情况,包括静电作用、氢键作用、疏水作用、范德华作用等性质,可以探索配体小分子与受体生物大分子具体作用方式和结合构型, 解释化合物产生活性的原因,为合理地优化化合物结构提供指导;通过结合亲合性打分函数,小分子化合物与靶蛋白的结合能力可以定量地得到评价, 为候选化合物的挑选提供依据, 筛选潜在活性化合物,为实验提供参考。基于分子对接的小分子化合物的虚拟筛选是目前较有潜力的药物开发工具, 由于分子对接过程对化合物结构并没有限制,基于分子对接的虚拟筛选完全有可能获得结构新颖的先导化合物。 可以有效的节约时间和费用,这对于发展创新药物无疑起到积极的推动作用。

⼈⼯筛选∶依据分⼦对接打分数值,充分考虑药物结合位点的三维结构特征(亲疏⽔性、氢键作⽤)来挑选⾼亲和⼒靶中化合物。同时参考现有靶标药物的构效关系,保留重要的、保守的相互作⽤模式的同时,扩展出更多全新⺟核结构的靶中化合物,后经聚类分析最终得到若⼲靶中化合物,供后续的实验活性验证。

分子对接成功案例

在本案例中我们根据客户提供的肿瘤细胞高表达的靶标蛋白名称,通过查找文献,确定靶标蛋白的生物学信息, 选取PDB蛋白。通过分子对接技术来筛选潜在活性化合物,数据库选取了chemdiv的新化合物库以及targetmol的已知活性化合物库共126万的小分子, 都是可以购买到的实体化合物。 采用DOCK 6 .7进行分子对接,象分析并作图。最终选取得分高的前200个小分子化合物, 并购买了其中40个化合物进行后续癌细胞增殖抑制试验,最终得到5个化合物的IC50值在10μM级。通过本次虚拟筛选服务, 我们从126万个化合物中, 快速地筛选得到IC50在10μM级的先导化合物,将药物筛选的阳性率提高到12%左右,大大缩短了药物研发的周期,降低了成本。

分子对接成功案例2

在本案例中我们采用分子对接技术研究化合物1的结构(下图 1)与PARP1蛋白的结合能力, 采用 DOCK 6 .7 程序预测化合物 1 在 PARP1 中的结合模式,保留最多 20 个结合构象。计算结果表明, 结合位点均有多个对接构象,其打分情况如下(下表 1)。根据打分和结合模式选取第二个对接构象进行 结合模式分析。

化合物 1 七元环上的酰胺羰基氧原子与氨基酸残基 Ser904 和 His862 形成氢键相互作用; 同时,酰胺氮原子与 Gly863 形成了 3.33 Å 的氢键相互作用。这为化合物的结合锚定了方向, 并提供了一定的静电力贡献(Grid_es = -1.574563 kcal/mol)。苯并咪唑的两个环与 Tyr90 之间形 成 P 型 π-π 堆积作用,芳环中心距离分别为 4.21 Å 和 4.93 Å;侧链苯环与 Tyr896 之间形成 T 型 π-π 堆积作用,芳环中心距离为 5.47 Å。同时,化合物还与残基 Tyr889、Tyr896、 Tyr907 和 Glu998 之间形成疏水作用,疏水作用和 π-π 堆积作用为化合物提供了强大的范德华力 (Grid_vdw = -53.78 kcal/mol)。综上,化合物1与蛋白 PARP1 的相互作用以 π-π 堆积和疏水作用 为主,并通过氢键作用锁定结合取向(图2)。

基于药效团的虚拟筛选

药效团是一种基于小分子化合物的高效药物筛选手段。通过分析一个或多个活性小分子的药效特征,推纳概括出使得分子具有活性的重要药效基团特征。药效团筛选的计算量较小,可以在分子对接前进行,对几百万或几千万的小分子数据库进行药效团筛选只需要很短时间。客户只需要提供1个或多个活性分子,就可以构建公共药效团进行筛选,搜索含相同特征的小分子,并指导新活性分子的合成。 一些分子模拟软件还提供方法来预测匹配分子的生物活性,如基于药效团的QSAR模型等。但是,基于药效团模型的虚拟筛选通常获得与构建模型所用的化合物结构性质类似的分子结构,在发展新颖骨架的先导化合物方面具有一定的局限性。

化合物数据库资源

虚拟筛选库类别 分子数目 优势
供应商TargetMol 40,000 优势产品为已知活性化合物和天然产物,产品质量高,服务态度好,性价比高。 获取SDF文件
供应商Chemdiv 1,601,806 全球最大的化合物品牌之一,拥有5000多种化合物骨架结构和100多种化合物库,性价比高。 获取SDF文件
供应商Enamine 2,603,564 源自乌克兰的化合物品牌,化合物研发能力较强,有高性价比化合物和高价值化合物两类产品。 获取SDF文件
供应商ChemBridge 1,519,712 源自美国的化合物品牌,总部位于圣地亚哥,拥有多样性库、大环库等多种热门化合物库。 获取SDF文件
供应商Life Chemicals 525,608 源自加拿大的化合物品牌,拥有2900多种化合物骨架结构,化合物规格较齐全且有对应价格。 获取SDF文件
供应商Specs 210,331 源自荷兰的化合物品牌,价格优势明显。 获取SDF文件
供应商Vitas-M 1,409,339 源自美国的化合物品牌,在香港拥有发货中心,到货速度快,价格适中。 获取SDF文件
供应商InterBioScreen 486,376 源自俄罗斯的化合物品牌,拥有多种天然产物及衍生物。 获取SDF文件
供应商MayBridge 53,358 源自英国的化合物品牌,Thermofisher旗下,产品数量少而专,每种产品均有较大库存。 获取SDF文件
供应商Bionet-Key Organics 212,374 源自英国的品牌,拥有20多年的有机合成经验。 获取SDF文件
供应商Asinex 530,881 源自美国的品牌,20多年来致力于类先导化合物及分子砌块的研发供应。 获取SDF文件
供应商UkrOrgSynthesis 688,952 源自乌克兰的一家年轻且发展迅速的化合物品牌,产品主要用于高通量筛选和药物发现。 获取SDF文件
供应商Eximed 61,009 源自乌克兰的化合物品牌,近20年来致力于提供高通量筛选化合物及相关服务。 获取SDF文件
供应商HTS Biochemie Innovationen 52,640 源自德国的化合物品牌,致力于为制药,农业和生物技术公司开发独特的化合物。 获取SDF文件
供应商Princeton BioMolecular 1,532,542 源自美国的化合物品牌,20多年来设计独特的小分子化合物用于药物开发。 获取SDF文件
供应商Otava 268577 源自加拿大的化合物品牌,专门从事特色化合物,生物化学药品和生物分析试剂的开发和生产。 获取SDF文件
供应商Alinda Chemical 202,332 源自俄罗斯的化合物品牌,专业从事新型筛选化合物的生产与销售。 获取SDF文件
供应商Analyticon 42,664 源自德国的天然产物品牌,专注天然产物提取及类似物合成工作,产品质量稳定。 获取SDF文件
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