Nature正式发表！新冠主蛋白酶结构解析，获得新的苗头化合物

4月3日，小陶发布了上海科技大学饶子和、杨海涛团队和上海药物所蒋华良等合作者在 bioRxiv 上发表的题目为 "Structure of Mpro from COVID-19 virus and discovery of its inhibitors" 的研究成果。4月9日，该研究成果正式发表于国际权威学术刊物《自然》（Nature）。

全球首次解析新冠病毒“Mpro-N3”三维空间结构

研究团队首先使用计算机辅助药物设计设计了迈克尔受体抑制剂 N3，发现它是一个主蛋白酶的强效抑制剂，并率先解析了 2.1Å 的“主蛋白酶-N3”的高分辨率复合物结构（随后又提高至 1.7Å），这也是世界上第一个被解析的新冠病毒蛋白质的三维空间结构。在新冠病毒主要蛋白酶结构中，结构域I和结构域 II 形成六链反平行 β-桶形结构，在它们之间的裂缝中带有底物结合位点，即药物靶标“口袋”。

Fig 1. The crystal structure of COVID-19 virus Mpro in complex with N3 and The substrate-binding pockets of CoV Mpros.

组合策略筛选潜在药物：依布硒和 N3 能在细胞水平显著抑制新冠病毒复制

接下来，研究团队通过基于结构虚拟筛选和高通量筛选的组合策略，筛选了共超过 10000 种化合物，包括上市药物、临床候选药物和其他药理活性化合物。其中七个抑制剂（Ebselen、TDZD-8、Disulfiram、Tideglusib、Carmofur、Shikonin、PX-12）的 IC50 值范围为 0.48 至 16.62 uM。依布硒林（Ebselen）和 N3 还在细胞水平上表现出很强的抗病毒活性。该结果证明了这种筛选策略的有效性，为迅速开发具有临床潜力的抗新冠肺炎药物先导物提供新的方法。

Fig 2. Plots showing the inhibitory  activity for the seven drug leads

Fig 3. 文献截图