发现新型铁死亡诱导剂！可引发GPX4泛素化降解，精准杀死癌细胞！

在最新研究中，研究人员通过 In-Cell Western 技术，在 96 孔板上使用 4000+种未知生物活性的化合物处理了对铁死亡敏感的人胰腺癌细胞（PANC1），鉴定出了 N6F11 可作为有效的铁死亡诱导剂，引发 GPX4 的泛素化降解。

随后，研究人员深入探讨了 N6F11 触发 GPX4 降解以引发铁死亡的机制。

尽管 N6F11 在化学结构上与目前广泛使用的 GPX4 抑制剂 RSL3、Fin56 和 Erastin 没有相似之处，但它们均能导致 GPX4 蛋白降解。进一步的实验揭示了 N6F11 与其他铁死亡诱导剂的区别，即 N6F11 引发的 GPX4 蛋白降解与泛素化和脱泛素化过程密切相关。

此外，N6F11 诱导的 GPX4 蛋白降解不受蛋白酶体抑制剂的影响，而是通过细胞内 E3 连接酶 TRIM25 介导的早期泛素化触发 GPX4 的蛋白降解，而非通过自噬。相比之下，其他铁死亡抑制剂在此过程中会受到蛋白酶体抑制剂的调控。

▲N6F11诱导的GPX4降解和铁死亡不需要自噬

值得注意的是，N6F11 必须与泛素化 E3 连接酶 TRIM25 的 PRY/SPRY（PS）结构域相结合才能引发 GPX4 的泛素化降解。因为 TRIM25 主要在肿瘤细胞中表达，在免疫细胞中很少见，所以 N6F11 可以选择性的在肿瘤细胞中触发 GPX4 降解以引发铁死亡，启动 T 细胞介导的抗肿瘤免疫，同时不会引起免疫细胞铁死亡。

进一步的 RNA 干扰和 CRISPR-Cas9 介导的 TRIM25 敲除试验还证明了 TRIM25 是唯一对 N6F11 具有选择性的 E3 连接酶，对其它 GPX4 抑制剂不敏感。