Nature子刊：恭喜我司客户开发新型金属离子螯合的纳米结构，可显著增强抗肿瘤效果

近日，中国科学院纳米材料生物医学效应与纳米安全重点实验室王海/聂广军，重庆医科大学冉海涛等人组成的联合研究团队，共同开发了一种 利用金属离子螯合的L-苯丙氨酸纳米（L-Phe）结构，通过调节离子流动来激活免疫细胞，重塑免疫抑制肿瘤微环境，以增强ICB疗效。研究中还使用了陶术的 Methyl-β-cyclodextrin 哦~

▲研究示意图

新型金属离子螯合L-Phe纳米结构

ICB 疗法通过介导T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应，肿瘤微环境（TME）中存在的免疫抑制性因素，如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、未成熟的树突细胞（DCs）、骨髓树突状细胞（MDSCs）以及调节性T细胞（Tregs）等，会显著限制免疫治疗的效果。

其中，树突状细胞（DC）的成熟对于激活肿瘤特异性免疫至关重要。而 DC 细胞 k⁺和 Ca²⁺的浓度与DC成熟度密切相关。基于此，研究者利用 L-苯丙氨酸（L-Phe）与不同金属离子（Mg²⁺、Fe²⁺和Zn²⁺）自组装形成了不同的纳米结构。

▲Mg2+、Fe2+或Zn2+与l-Phe自组装形成纳米球、纳米针或纳米片结构

这些纳米结构在不同温度、活性氧和血清中保持稳定，但 在酸性环境中会解体。它们对多种细胞类型表现出较低的细胞毒性，主要通过氨基酸转运体被细胞摄取，而短期饥饿（STS）可增强这种摄取。模拟研究表明，金属离子螯合的 L-Phe 二聚体是最稳定的构象，并且能够打开钾离子通道 Kv1.3。

L-Phe对骨髓树突状细胞（BMDCs）成熟和免疫反应的影响

研究人员从骨髓中分离出树突状细胞（BMDCs），并将其与纳米结构共同孵育，在正常或 STS 培养后进行 RNA 测序分析。

结果显示，这些纳米结构，特别是 Ph-Zn 纳米片，显著改变了 BMDCs 的基因表达模式，尤其是与钾离子、钙离子通道、炎症小体和炎症反应相关的基因。此外，L-Phe 处理促进了钾的外流和钙的内流，激活了 NLRP3 炎症小体和 NF-κB 通路，增强了炎症因子（如IL-1β和TNF）的分泌。

▲对金属离子螯合L-Phe纳米结构处理的骨髓来源树突状细胞（BMDCs）分析

此外，Ph-Zn 纳米片处理的 BMDCs 显示出更高的共刺激分子（如CD40、CD80、CD86和MHC-I）表达，表明细胞成熟度提高。也就是说，金属离子螯合纳米结构可通过调节电生理行为和炎症反应来促进 DCs 的成熟。

▲纳米结构通过NLRP3炎性体和NF-κB途径触发BMDC成熟的机制

纳米结构增强ICB治疗

在动物实验中，研究人员评估了 L-Phe 金属螯合纳米结构，特别是 Ph-Zn 纳米片，在肿瘤免疫治疗中的作用。

结果显示，Ph-Zn 纳米片在皮下注射后能够有效靶向淋巴结，尤其在短期饥饿（STS）处理后，其在树突状细胞（DCs）中的摄取率显著增加。纳米结构还能够调节肿瘤微环境，减少免疫抑制细胞，如髓源性抑制细胞（MDSCs）和 M2 型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），并促进抗肿瘤的免疫反应。

当与抗 PD1 抗体联合治疗时，Ph-Zn 纳米片与抗 PD1 单克隆抗体（aPD1）的组合显著抑制了肿瘤生长。组织学分析显示，处理后的肿瘤细胞凋亡水平较高，增殖水平较低。联合治疗还激活了 NLRP3 炎症小体和 NF-κB 通路，导致促炎细胞因子分泌增加，并增强了 CD8+ T 细胞在肿瘤微环境中的浸润，从而增强了免疫反应。

▲纳米结构增强ICB治疗

小结

综上，该研究合成了不同形状的金属离子螯合 L-Phe 纳米结构，发现这些纳米结构在树突状细胞（DCs）中的细胞摄取受其形状影响显著。特别是 Ph-Zn 纳米片的细胞内化效果最佳，能够强烈调节 Kv1.3 电流，并有效激活 NLPR3-炎症小体和钙介导的 NF-κB 通路。

此外，STS 处理能促进纳米结构的细胞摄取和淋巴结递送。Ph-Zn 纳米片与 aPD1 结合，能够有效逆转免疫抑制的肿瘤微环境，并在多种肿瘤模型中抑制肿瘤生长。展示了通过调节离子流动来激活免疫细胞用于癌症治疗的潜力。

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RRX-001 一种低氧选择性的表观遗传因子，被用作放射或化疗敏感剂，能诱发凋亡，克服骨髓瘤的耐药性。它是G6PD 的有效抑制剂，具有抗疟、抗癌活性。它是免疫检查点的抑制剂，可下调CD47和SIRP-α。

Firastotug 针对CTLA4的IgG1κ抗体。CTLA4作为细胞毒性T淋巴细胞相关抗原，它在自身免疫和癌症研究中扮演着重要的免疫检查点角色。

PD-1/PD-L1-IN-28 一种针对PD-1/PD-L1信号通路的免疫检查点抑制剂，IC50值为0.744 µM，展现出在肿瘤免疫治疗领域的研究潜力。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41565-024-01758-3