Cell重磅丨阿片类镇痛药作用机制解析——为安全镇痛保驾护航！

▲人体 μOR-Gi 信号复合物的冷冻电镜结构

针对该靶点，已有一批减弱抑制信号活性的 μOR 激动剂被筛选和开发，包括 Oliceridine (TRV130)、PZM21 和 SR17018。但由于对这些药物与 μOR 相互作用分子机制缺乏了解，多项副作用的出现机制仍未有明确的解释。

重大发现

近日，来自中国科学院上海药物研究所的徐华强/庄友文团队、谢欣团队和王明伟团队合作在国际顶级期刊 Cell 上发表论文 Molecular recognition of morphine and fentanyl by the human μ-opioid receptor ，解析了芬太尼、吗啡、PZM21、TRV130 和 SR17018 等阿片类药物分别识别并激活 μOR 的高分辨率三维结构，首次揭示了芬太尼和吗啡识别并激活 μOR 的作用机制，为安全止痛药的开发奠定了有力的基础。

本研究首先通过冷冻电镜分别解析了人源 μOR 结合芬太尼、吗啡和 DAMGO 三种平衡性激动剂（具有 G 蛋白和 β-arrestin 双向信号活性）以及 TRV130、SR17018 及 PZM21 三种 G 蛋白偏向性激动剂的三维结构，通过分子动力学模拟和细胞水平功能分析对不同信号通路激动剂活化 μOR 的转导特性进行表征。

研究发现，相比于吗啡，芬太尼在 μOR 的 TM2 至 TM3 近胞外端占据一个额外的疏水口袋，此外，芬太尼的苯胺环侧链与氨基酸残基  W295 和 Y328 形成直接的 π-π 疏水相互作用，这赋予其比吗啡高达 50-100 倍的受体激活活性。

通过对不同芬太尼衍生物的分子对接和点突变功能验证，研究人员进一步探索了芬太尼及其衍生物的构效关系，发现药物分子与 I298、W320、I324、D149、Y150、Q126 和 W135 等氨基酸残基不同程度的互作是决定芬太尼及其衍生物（卡芬太尼、舒芬太尼和洛芬太尼等）之间效力差异的关键。

通过结构比对分析以及分子动力学模拟，研究发现 G 蛋白偏向性激动剂更倾向于结合 μOR 配体结合口袋的 TM2/3 一侧，而平衡性激动剂则在 μOR 跨膜区具有更为广泛均衡的相互作用，并且使得 μOR 的胞内端结构域更为紧缩，便于 μOR 与 β-arrestin 的结合，从而解释了平衡性激动剂表现出 β-arrestin 活性的分子机理。

基于上述发现，研究团队以芬太尼为基础分子骨架，设计了具有更弱的 β-arrestin 活性的新型芬太尼衍生物 FBD1 和 FBD3 ，为后续设计有效且可能更安全的镇痛药物提供了结构模板。

产品喜助力

本研究在 μOR-G_i 信号复合物的制备中选用 TargetMol^® 小分子化合物  SR17018，TRV130 ，助力阿片类镇痛药物研发，大佬的选择，你值得托付噢~

 ▲本研究选用小分子化合物 SR17018，TRV130 为TargetMol^®产品