全是热点！双硫死亡、铜死亡和铁死亡的调控！

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铁死亡、铜死亡以及双硫死亡是近年来新发现的三种代谢性细胞死亡途径。其中，铁死亡的分子调控机制及其在癌症研究中的应用已取得显著进展，而铜死亡和双硫死亡的分子机制及潜在治疗价值仍处于探索阶段。

近期，德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心甘波谊、Albert Koong、姜大地、南京大学毛超博士在 Nature Reviews Cancer 期刊发表了一篇综述论文，对这三种细胞死亡的机制及调控网络进行了系统总结，并强调了其在临床转化中亟需解决的关键科学问题和挑战，跟T仔一起来看看吧~

一、双硫死亡

分子机制

在双硫死亡中，高表达溶质载体家族7成员11（SLC7A11）的细胞会主动将大量胱氨酸（cystine）转运至胞质中。由于胱氨酸溶解度极低，它必须被迅速还原为半胱氨酸（cysteine），这一过程由硫氧还蛋白还原酶1（thioredoxin reductase 1, TXNRD1）催化完成，并依赖于 NADPH。NADPH 主要通过磷酸戊糖途径（PPP）的葡萄糖代谢产生。

当葡萄糖缺乏时，NADPH 的耗竭会导致胱氨酸及其他二硫化分子的积累，进而引发肌动蛋白细胞骨架蛋白（actin cytoskeleton proteins, ACPs）中的异常二硫键形成。这种异常修饰破坏了肌动蛋白网络的结构完整性，最终导致双硫死亡的发生。

此外，Rac家族小GTP酶1（RAC1）–WASP家族Verprolin同源蛋白（WAVE）调控复合物（WRC）–肌动蛋白相关蛋白2（ARP2）和ARP3介导的分支状肌动蛋白聚合，可能进一步促进ACP之间的二硫键形成，从而放大双硫死亡反应。过氧化氢（H₂O₂）处理（会消耗NADPH）以及TXNRD1抑制也被证实能够在高SLC7A11表达的细胞中诱导二硫死亡。

▲双硫死亡机制示意图

靶向双硫死亡的癌症治疗策略

临床前研究利用细胞系异种移植瘤和患者来源异种移植瘤模型表明：

GLUT 抑制剂（如选择性 GLUT1 抑制剂 BAY-876 及 GLUT1/GLUT3 双重抑制剂 KL-11743）可阻断葡萄糖摄取、诱导双硫死亡，并选择性抑制 KEAP1 突变型肺癌的生长。此外，将 GLUT 抑制剂与内质网应激调控剂（如 PRKR样内质网激酶抑制剂 GSK2656157）联合使用，可进一步增强二硫死亡效应，并在高 SLC7A11 肿瘤的异种移植模型中显著强化抑瘤作用。

另有研究发现，在原位移植的胶质母细胞瘤模型中，抑制硫氧还蛋白还原酶1（TXNRD1）能通过诱导二硫死亡抑制肿瘤生长，这表明该策略的治疗潜力可扩展至低 SLC7A11 表达的癌症。

二、铜死亡&铁死亡

铜死亡机制包括线粒体依赖性和非线粒体依赖性途径

在线粒体依赖性路径中：

二价铜离子（Cu²⁺）通过铜离子载体（如 elesclomol）从细胞外转运进入细胞内。进入线粒体后，Cu²⁺ 在铁氧还蛋白1（ferredoxin 1, FDX1）的作用下被还原为一价铜离子（Cu⁺）。此外，FDX1 还能与硫辛酸合酶（lipoic acid synthase, LIAS）相互作用，介导关键代谢酶的脂酰化（lipoylation），包括二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶（DLAT）和二氢硫辛酰胺S-琥珀酰转移酶（DLST）。Cu⁺ 会导致铁–硫簇（Fe–S cluster）蛋白的耗竭，并与这些脂酰化蛋白结合，从而触发它们的寡聚化（oligomerization）。这些分子事件最终引发蛋白毒性应激，从而导致细胞死亡。

在非线粒体依赖性路径中：

二硫代氨基甲酸盐/铜（DSF/Cu）复合物可在细胞质中介导Npl4-p97复合物的聚集和构象锁定，从而抑制泛素-蛋白酶体降解通路，引起蛋白毒性应激（proteotoxic stress），也促成了铜死亡的发生。

▲铜死亡机制示意图

靶向铜死亡的癌症治疗策略

铜死亡是由于细胞内铜离子过载所引起的。因此，诱导铜死亡的治疗策略主要集中于使用能够提高细胞内铜含量的小分子铜离子载体（copper ionophores），包括 Elesclomol、Disulfiram (DSF) 和 NSC319726 等。

Elesclomol：

Elesclomol-铜复合物在具有活跃氧化磷酸化作用的癌细胞中表现出高度选择性，这与蛋白质脂酰化（protein lipoylation）在铜死亡诱导中的关键作用密切相关。蛋白质脂酰化是线粒体氧化代谢的重要组成部分。

通过优先靶向能量需求较高的癌细胞，Elesclomol 可能提供一种对非肿瘤组织毒性较低的选择性治疗策略。例如，Ⅲ型髓母细胞瘤表现出较高的 DLAT 表达和增强的线粒体氧化磷酸化能力，使其在原位动物模型中对 Elesclomol 治疗表现出敏感性。

Disulfiram（ DSF）：

Disulfiram（双硫仑, DSF）最初被开发为乙醛脱氢酶抑制剂，后被发现能够螯合铜形成复合物，从而在乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤和胶质母细胞瘤等细胞中发挥细胞毒性作用。该 DSF–Cu 复合物还能帮助克服这些癌细胞及癌症干细胞的耐药性，恢复其对传统治疗的敏感性。

NSC319726：

NSC319726 最初被设计用于恢复突变型 p53 的功能，后来被发现是一种铜离子载体，可诱导患者来源的胶质母细胞瘤细胞细胞周期阻滞并促进ROS（活性氧）积累。

尽管在这些药物被最初研究时，铜诱导细胞死亡的确切机制尚不清楚，但越来越多的证据表明，其抗癌作用至少部分源于细胞内铜离子过载，且可能与铜死亡的诱导有关。

铁死亡（ferroptosis）则由脂质过氧化驱动，并依赖若干关键代谢过程，包括含多不饱和脂肪酸的磷脂合成与过氧化、铁代谢以及线粒体活性。关于铁死亡的详细介绍T仔上期单独出过一期文章，小伙伴们可跳转《铁死亡综述！解码铁死亡与癌症治疗》了解详情噢~

三、铁死亡、铜死亡及双硫死亡的交叉影响

铁死亡（ferroptosis）、铜死亡（cuproptosis）和双硫死亡（disulfidptosis）之间存在相互作用。线粒体功能、谷胱甘肽（GSH）代谢和半胱氨酸摄取是三者的关键节点。

线粒体的作用：

1. 线粒体通过影响代谢流、活性氧（ROS）生成、铁稳态、铁–硫簇（Fe–S）组装以及泛醌（CoQ10H2）合成来调节铁死亡。

2. 铜死亡由线粒体内单价铜离子（Cu⁺）的毒性积累触发。关键调控蛋白如FDX1（ferredoxin 1）和LIAS（lipoic acid synthase）定位于线粒体，凸显了这两条线粒体调控的细胞死亡途径之间的紧密联系。

谷胱甘肽（GSH）的作用：

作为谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）介导铁死亡抑制的重要辅助因子，GSH通过螯合Cu⁺在铜死亡中也发挥保护作用。此外，二价铜离子（Cu²⁺）可通过促进GPX4的自噬降解来促进铁死亡。

半胱氨酸摄取的双重作用：

SLC7A11介导的半胱氨酸摄取在铁死亡和二硫键依赖性细胞死亡中具有相反作用——在铁死亡中，细胞内半胱氨酸为GSH合成提供底物，从而抑制铁死亡；而在缺糖的高SLC7A11细胞中，半胱氨酸过量积累会引发二硫键应激并触发双硫死亡。

▲双硫死亡、铜死亡、铁死亡之间的交叉影响示意图

四、抗肿瘤免疫

该综述还总结了铁死亡（ferroptosis）、铜死亡（cuproptosis）和双硫死亡（disulfidptosis）在抗肿瘤免疫中的作用。

铁死亡与抗肿瘤免疫

1. CD8⁺ T细胞在抗肿瘤免疫中的细胞毒作用至少部分依赖于CD8⁺ T细胞释放的干扰素γ（IFNγ）诱导肿瘤细胞铁死亡。IFNγ通过JAK–STAT1信号通路在肿瘤细胞中上调ACSL4表达，同时抑制SLC7A11的表达，从而使肿瘤细胞对铁死亡更为敏感。ACSL4介导多不饱和脂肪酸磷脂（PUFA-PLs）的合成，为脂质过氧化提供底物；而SLC7A11负责胱氨酸的摄取，胱氨酸随后用于合成谷胱甘肽（GSH），并通过GPX4介导脂质过氧化的解毒。中性粒细胞可通过释放含髓过氧化物酶的颗粒进入肿瘤细胞，铁依赖性地诱导肿瘤细胞铁死亡。

2. 铁死亡的肿瘤细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs）和氧化磷脂，前者可被树突状细胞（DCs）识别，后者可被巨噬细胞吞噬，从而促进抗肿瘤免疫。

3. 铁死亡的肿瘤细胞或免疫细胞也可产生免疫抑制作用。这种抑制作用通过释放前列腺素E2（PGE2）实现，PGE2可通过抑制自然杀伤（NK）细胞分泌的趋化因子（如CCL5和XCL1）而减弱T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。氧化磷脂和花生四烯酸作为免疫抑制性前列腺素类生物合成的前体，也可直接抑制CD8⁺ T细胞活性。8-羟基-2′-脱氧鸟苷（8-OHG）以及外泌体携带的KRAS突变G12D蛋白，可通过诱导M2样巨噬细胞极化，从而削弱T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。

双硫死亡与抗肿瘤免疫

SLC7A11介导CD8⁺ T细胞的胱氨酸摄取，细胞内的胱氨酸在还原过程中转化为半胱氨酸，该反应需要NADPH，而NADPH主要由葡萄糖-6-磷酸（G6P）通过磷酸戊糖途径（PPP）生成。在CD8⁺ T细胞耗竭期间，STAT3诱导乳酸脱氢酶B（LDHB）表达，LDHB与G6PD结合并抑制其活性，从而降低NADPH的生成。

最终结果是胱氨酸还原受阻，导致细胞内胱氨酸积累，进而在肌动蛋白骨架蛋白（ACPs）中形成过量二硫键，破坏肌动蛋白网络，最终触发双硫死亡（disulfidptosis）。这一过程促成CD8⁺ T细胞耗竭，并削弱抗肿瘤免疫反应。