在哺乳动物中枢神经系统中，轴突损伤后的再生能力极其有限。同样是神经损伤：外周神经（PNS）在一定条件下可以实现有限再生，而中枢神经（CNS）却几乎处于“静默”状态。长期以来，这种差异被认为主要源于外在环境抑制或生长因子不足。
2026年4月1日，美国西奈山伊坎医学院Nash家族神经科学系的 Hongyan Zou 教授团队，于 Nature 发表的一项最新研究中提出了一个不同的视角：神经元“不是不能长”，而是在损伤后被一种内在的分子程序限制在应激维持状态，而芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor,AhR）正是这一“应激——生长” 转换过程中的重要调控节点之一。
一、神经元损伤后，AhR被快速激活
研究从一个核心问题切入：神经元轴突损伤后，早期发生了什么转录变化？
在背根神经节（DRG）神经元轴突切断后，研究者对早期（12–24小时）转录调控网络进行了分析，发现： 再生相关转录因子（ATF3、JUN、SOX11等）形成紧密调控网络，而AhR并不属于传统“再生模块”。这一结果提示，AhR可能并非经典再生转录程序的组成部分，而更像是一个独立的应激调控节点。
紧接着，一个关键问题被提出：神经元是否真的“能感知”AhR信号？
实验结果显示，神经元对AhR信号具有快速且敏感的响应能力。给予AhR激动剂ITE后，AhR迅速发生核转位，从胞质进入细胞核，提示其被激活并参与转录调控；而在AhR拮抗剂作用下，AhR则主要滞留于胞质，核转位明显受阻。
与此同时，经典AhR靶基因（如Cyp1a1、Cyp1b1）表达显著上调，进一步证实该通路在神经元中具有完整的功能响应。
值得注意的是，即使在无外源刺激的体外培养条件下，AhR仍可观察到一定程度的核定位，提示神经元内可能存在基础水平的内源性AhR活性。
DRG神经元能够响应AhR信号，而AhR会限制轴突生长
二、AhR抑制促进轴突生长
在明确神经元能够响应AhR信号之后，研究进一步转向其功能层面。通过体外神经突生长实验发现，抑制AhR会显著促进轴突延伸：无论是基因敲低Ahr，还是使用药理学拮抗剂，均可使神经突明显变长；相反，激活AhR则会抑制神经突生长。
这一现象在多种神经元类型中均得到验证，包括小鼠皮层神经元和人源诱导神经元（iNs）。同时，独立筛选得到的AhR拮抗剂SR1也被证明具有促进神经突生长的能力，进一步支持AhR在神经生长中的抑制作用。
神经元中Ahr的缺失可增强坐骨神经损伤后的轴突再生
三、损伤后AhR被快速激活
在周围神经“条件性损伤”模型中，研究发现AhR在轴突切断后被快速诱导激活，并在早期阶段持续表达。同时，其经典靶基因如Cyp1b1等也同步上调，提示AhR参与损伤应答。
时间动态分析显示，AhR及其相关信号在损伤后数小时内即被启动，并在1–3天内达到高峰。这一过程与经典再生相关转录因子（如ATF3）的激活时间高度重叠，说明AhR是损伤早期应激反应网络的重要组成部分。
四、删除AhR显著增强轴突再生
为了验证AhR的功能作用，研究在体内构建了神经元特异性Ahr敲除模型。在周围神经损伤后，敲除AhR的小鼠表现出更快、更长的轴突再生，且伴随功能恢复加速。
在更具挑战性的脊髓损伤模型中，Ahr缺失同样促进了轴突穿越损伤区域，并改善了运动与感觉功能恢复。值得注意的是，这种促进效应更依赖于损伤早期阶段的“再生启动窗口”，提示AhR主要影响神经元是否进入再生程序的初始阶段。
神经元中Ahr的缺失可促进脊髓损伤（SCI）后的轴突再生与功能恢复
五、AhR来源与外源因素影响有限
进一步机制探索显示，AhR信号的激活并不主要依赖肠道微生物来源。即使在抗生素清除肠道菌群后，轴突再生能力及神经元生长能力仍未发生明显变化。
同时，对色氨酸代谢及潜在内源性AhR配体通路的分析也未发现明显变化。此外，免疫细胞浸润和炎症反应在AhR敲除条件下基本保持稳定，提示AhR主要作用来源于神经元内在机制，而非免疫或微生物的间接调控。
六、AhR调控蛋白稳态与应激程序
转录组分析显示，AhR在轴突损伤后主要参与维持蛋白稳态相关程序。在正常情况下，AhR激活会增强蛋白质量控制、RNA代谢及细胞应激反应网络，从而维持细胞稳态。
而在Ahr缺失条件下，这些应激程序明显减弱，取而代之的是蛋白合成与生长相关通路的广泛激活，包括mTOR信号增强、翻译过程上调以及多种生长因子通路的激活。
功能验证进一步表明，AhR缺失神经元蛋白合成显著增强，同时mTOR活性上升，而翻译抑制相关标志物（如p-elF2α）下降，说明神经元由“稳态维持”状态向“生长驱动”状态转变。
AhR调控轴突切断后的蛋白稳态与整体蛋白质合成
七、AhR–HIF1α信号协同调控再生
由于AhR与HIF1α共享同一转录共因子ARNT，研究进一步探索了两者之间的关系。结果显示，HIF1α活性是AhR缺失后促进轴突再生效应的关键依赖因素之一。当抑制HIF1α或干扰ARNT时，AhR缺失带来的轴突生长优势会明显减弱甚至消失，说明两者在再生过程中存在功能耦合。
进一步分析发现，AhR与HIF1α调控的基因存在一定重叠，主要集中在代谢调控、应激反应及生长相关通路。此外，结合表观遗传数据发现，部分再生相关基因还受到5hmC修饰调控，提示转录调控与表观遗传机制共同参与这一过程。
整体来看，AhR、HIF1α与BMAL1构成一个相互关联的转录调控网络，共同协调神经元在“应激适应”与“再生生长”之间的状态切换。
Ahr缺失所产生的促生长效应依赖于与HIF1α的信号交互
小结：本研究揭示AhR是轴突再生的关键负调控因子，通过驱动蛋白稳态与应激反应抑制神经元生长程序。抑制AhR可解除翻译限制并激活HIF1α等促生长通路，从而显著促进PNS与CNS轴突再生，为神经损伤修复提供了新的潜在靶点与机制框架。
科研助力
文中使用了 TargetMol的 SR1 (T1831)：
StemRegenin 1（简称 SR1）是一种经典的芳香烃受体（AhR，Aryl hydrocarbon receptor）拮抗剂，也是干细胞与再生医学领域中应用非常广泛的小分子化合物。
在本篇 Nature 研究中，SR1被用于药理学抑制AhR。研究发现，SR1能够促进DRG神经元轴突生长，并在脊髓损伤模型中改善部分功能恢复，支持AhR作为轴突再生重要调控节点的观点。
参考文献：
Halawani, D., Wang, Y., Li, J.et al.AhR inhibition promotes axon regeneration via a stress–growth switch.Nature(2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10295-z
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