STING靶向化合物库

背景
近期研究表明，STING信号通路通过触发I型干扰素（IFNs）的产生并激活强效抗肿瘤活性，在癌症的先天免疫应答中发挥重要作用。能够刺激STING依赖性细胞过程的小分子化合物，在增强免疫系统靶向癌细胞和抑制病毒复制方面展现出潜力。
环二核苷酸（CDNs）是STING通路的高效激活剂。这类在原核生物中作为第二信使的分子，同样存在于真核生物的免疫系统中。CDNs可通过cGAS通路合成，或在外源病原体入侵时直接进入细胞质。
STING激动作用在癌症治疗中的潜力尤其适用于新型免疫疗法。尽管检查点抑制剂等疗法已成为对抗多种癌症的重要手段，但它们对缺乏T细胞浸润或存在免疫抑制的“冷肿瘤”（非T细胞炎症型肿瘤）效果有限。为解决这一难题，通过toll样受体（TLR）7/8、核苷酸结合寡聚化结构体（NOD）及cGAS-STING等经典信号通路激活先天免疫系统，成为一种前景广阔的策略。临床前研究证实，使用cGAMP等CDN衍生物作为STING激动剂，具有重要的抗癌治疗潜力。
化合物库构建方法
STING靶向化合物库通过基于分子对接的虚拟筛选方法构建。研究采用与环二鸟苷酸结合的STING二聚体X射线数据（PDB ID: 4F9G）作为参考结构，并设定与Thr263残基形成至少一个氢键作为刚性对接约束条件（图1所示）。化合物结构文件中包含每个分子的对接打分值。
核心参数：
• 对接方法：SP标准精度配体-受体对接
• 参考结构：4F9G
• 约束条件：氢键（Thr263）
• 过滤条件：无
• 筛选化合物数量：1,602个

STING 聚焦库（STING Focused Library）
该筛选集合是基于一组参考化合物进行的相似性搜索而设计的，这些参考化合物为已有文献报道具有 STING 活性（IC50、Ki 等 ≤ 10 µM，抑制率 > 25%）的生物活性化合物。设计工作基于 PubChem 和 ChEMBL 数据库的数据。随后，采用多种 2D 相似性方法（MDL 公共密钥；长程功能类别指纹——FCFP）以及 75% 的 Tanimoto 和 Tversky 相似性阈值，对 Life Chemicals 的 HTS 化合物集合进行分析，以寻找结构相近的类似物。反应活性分子、毒性分子及 PAINS 分子均已被排除，最终得到约 1,000 个类药性筛选化合物。

• 可选用DMSO耐受的96/384孔板或2D 条形码编码管；
• 干粉蓝冰运输，DMSO溶液干冰运输；
• 排布：96孔板：1st & 12th 空白对照，384孔板：1st & 2nd & 23th & 24th空白对照。