SOS1抑制剂筛选库

科学依据

直接靶向突变RAS蛋白在历史上一直具有挑战性，由于其对GTP的高亲和力及有限的成药结合口袋，RAS曾被称为“不可成药”靶点。近期的结构和生物化学进展已将SOS1确定为可行的上游靶点，小分子能够结合SOS1–KRAS界面上明确的结合口袋。此类抑制剂可通过稳定SOS1非活性构象或破坏SOS1–KRAS复合物形成来减弱RAS激活，从而阻断下游致癌信号传导。

化合物筛选策略

本筛选库通过基于结构的虚拟筛选开发，使用了SOS1的晶体结构（PDB ID: 8XJJ）。蛋白质准备包括优化质子化状态、侧链校正和结合位点验证。

使用一组已知SOS1抑制剂作为参考数据库来基准测试对接性能。高通量虚拟筛选（HTVS）后，进行额外精度对接以精炼结合亲和力预测。最终的化合物筛选整合了以下步骤：

• 内部类药性过滤器
• PAINS和结构缺陷过滤器
• 去除化学上不希望或不具类药性的化学类型

最终形成的筛选库包含超过2,600种化学多样、合成可行的分子，具有高SOS1结合潜力、较低的测定干扰风险，并适用于下游药物化学优化。