分泌酶筛选化合物库

背景信息

尽管针对阿尔茨海默病进行了广泛研究，但似乎仍缺乏有效的疾病修饰疗法。主要挑战之一是识别能够选择性调节参与淀粉样蛋白加工过程的酶、同时不干扰必要生理功能的化合物。

分泌酶，尤其是BACE1，位于淀粉样蛋白级联反应的顶端，代表着一个关键的干预点。β-位点淀粉样前体蛋白裂解酶1（BACE1）是一种天冬氨酸蛋白酶，主要在神经元中表达，负责淀粉样前体蛋白（APP）的初始裂解。该裂解产生C99片段，随后由γ-分泌酶加工生成β-淀粉样蛋白（Aβ）肽。

在阿尔茨海默病中，BACE1水平和活性升高，尤其是在淀粉样斑块密度高的区域。这种过度活跃驱动了神经毒性Aβ种类（如Aβ₄₂）的产生增加，促进斑块形成、神经炎症、突触功能障碍和认知能力下降。虽然早期BACE1抑制剂有效降低了Aβ水平，但其临床开发因不良认知效应而受限，反映了该酶更广泛的生理作用。这些临床结果已将研究转向精细调节而非完全酶抑制，从而强化了对精心设计的、富集生物学相关化学类型的筛选库的需求。

γ-分泌酶是一个多亚基跨膜蛋白酶复合物，在阿尔茨海默病中发挥核心作用，因为它在β-分泌酶之后对淀粉样前体蛋白（APP）进行最终裂解，产生不同长度的β-淀粉样蛋白（Aβ）肽。一个关键的病理联系是，γ-分泌酶裂解（“加工性”）的偏移可增加较长、易于聚集的种类（如Aβ42和Aβ43）的相对产生，这些种类比较短肽更易形成寡聚体和斑块；早老素或APP中的许多家族性阿尔茨海默病突变使系统向此方向偏移。

化合物筛选

本分泌酶筛选化合物库包含970种小分子，选自我们专有的高通量筛选（HTS）化合物库，采用基于配体的虚拟筛选策略。化合物筛选使用二维分子指纹，应用Tanimoto相似性截断值≥0.85，以识别与已知BACE1和γ-分泌酶复合物调节剂结构相关的化合物。

参考化合物来源于精炼的ChEMBL生物活性数据，确保纳入经实验验证的活性化合物。这种基于相似性的方法为筛选库富集了与已确立的BACE1和γ-分泌酶作用机制相关的生物活性骨架，同时保持了高化学多样性、中枢神经系统相关的类药理化性质、良好的ADME/Tox特性，以及适用于高通量筛选（HTS）和下游体外及体内研究的特性。

由此产生的化合物筛选库包括超过700种预测为BACE1调节剂的类药筛选化合物，以及约250种靶向γ-分泌酶复合物的化合物。该筛选库通过为分泌酶相关筛选、命中化合物识别和机制研究提供以靶点为中心的化学覆盖，补充了我们专有的阿尔茨海默病筛选库。它针对早期药物发现和以中枢神经系统为重点的筛选活动进行了优化。