PPI螺旋转角3D模拟物化合物库

近年来，该行业越来越认识到具有多样且明确三维形状的化合物的价值，这标志着在高通量筛选（HTS）研究中优先筛选化合物的显著转变。Frank Lovering等人于2009年引入的Fsp3参数，已成为评估HTS库价值的关键指标。该参数衡量了化合物库中条目的三维性和复杂性。基于这一指标的分析以及进一步的观察表明，骨架或分子饱和具有诸多优势，包括：

• 增强的多样性和复杂性，有助于进入更广泛的化学空间。
• 改善的物理化学参数，如logP、极性表面积（PSA）和水溶性。
• 减少骨架分子量的机会，从而增强类药性。
• 骨架进一步修饰的灵活性，能够探索新型化学实体。
• 更接近天然化合物，这些化合物通常表现出高度的复杂性和三维性。
• 对目标蛋白的亲和力和选择性增加，这对潜在治疗药物的疗效和安全性至关重要。
• 更容易进入知识产权（IP）领域，这对新药的商业可行性至关重要。
  这些见解强调了在设计和利用高通量筛选（HTS）文库时采用创新方法的必要性，特别是针对蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）这一既具挑战性又充满治疗潜力的领域。优先考虑具有复杂三维结构的化合物，并优化如Fsp3等参数，可以显著提高发现可行PPI抑制剂的前景，从而推动药物发现的前沿，以应对复杂疾病。
  这些发现促使我们在专注于PPI的文库中开发了一个新的子集，即螺旋/转角三维模拟物文库。这一专门文库精心设计，采用了源自我们多样性导向合成（DOS）化学的富含sp^3的支架，其中包含了能够模拟α螺旋和β转角的分子，这些是蛋白质二级结构中的关键识别元素。
  在选择优选支架时，我们遵循以下标准：
• sp^3富集度（Fsp3 ≥ 0.4）：确保支架的复杂性，从而保证三维多样性，这对于模拟蛋白质结构的复杂性至关重要。
• 多样化位点：支架必须包含至少两个（最好更多）的多样化位点。这允许引入可作为识别单元的结构元素，例如模拟具有高螺旋倾向的蛋白质氨基酸侧链。示例包括异丙基、异丁基、苄基、羧基、氨基烷基、羟基烷基、羧酰胺基团以及芳香杂环如咪唑和吲哚。
• 优势结构片段：在库中，优势结构片段（或“优势结构”）是必不可少的。这些结构在药物化学中表现出高度实用性，包括哌嗪、哌啶（具有特定功能如3-或4-胺、羧酰胺）、吡咯烷、苯二氮卓、非典型脯氨酸等。
• 天然化合物基序：应纳入天然化合物的基序，以利用这些结构的生物学相关性和固有的生物活性。
• 亲脂性/亲水性平衡：保持亲脂性和亲水性的平衡至关重要，以确保最佳的生物利用度和膜渗透性。
• 构象受限系统：优先使用构象受限系统，如螺环和桥联杂环系统，通过模拟天然蛋白质-配体相互作用中的刚性结构，增强与靶蛋白相互作用的特异性。
  通过满足这些严格标准，Helix/Turn 3D-Mimetics化合物库有望为发现针对蛋白质-蛋白质相互作用的新型抑制剂提供丰富的化合物来源。这些化合物专门设计用于与复杂的蛋白质相互作用网络相互作用并破坏它们，从而为开发创新治疗药物铺平道路。