拟肽化合物库

背景信息
尽管天然肽类具有至关重要的生物学意义，但其治疗潜力常因在体内易被酶快速降解而受限。生物医学研究持续致力于开发基于肽和蛋白质的新型治疗药物，在保留生物活性的同时进行结构与功能修饰，这类策略被称为"肽模拟物"（图1）。该策略以肽和蛋白质为模板，用于发现其他化合物类别。肽模拟物通过工程化设计可抵抗酶促降解，从而延长半衰期并增强药物疗效。
此外，肽模拟物具备更高的特异性和效力。科学家可通过精确调整分子结构，设计出能高特异性紧密结合靶点蛋白的肽模拟物，最大限度减少脱靶效应及潜在副作用。这种精准靶向能力使其在开发针对多种疾病（从癌症到自身免疫性疾病）的治疗方案中极具吸引力。

多种合成策略被开发出来，以调控拟肽化合物的构象灵活性和类肽特性。这包括在拟肽骨架中引入非天然氨基酸（如β-氨基酸、丙氨酸衍生物）和氨基醇结构单元。合成化合物能够模拟α-螺旋、β-转角、β-折叠等肽的二级结构。近年来拟肽设计的进展涉及大环结构、折叠体以及肽与非肽元件杂交体的应用，这些策略通过提升对非靶标受体的选择性，有效增强了化合物的稳定性、细胞渗透性和治疗功效。

化合物筛选

本筛选集的构建采用了多种相似性分析技术，主要包括：针对已知拟肽类抑制剂及骨架的结构相似性搜索、三维形状筛选、药效团筛选以及复杂子结构搜索：
• 对已知数据库（PubChem、ChEBI、ChEMBL 和 FoldamerDB）中已知的拟肽类抑制剂及骨架进行了二维相似性分析，Tanimoto 指数阈值设为 ≥ 0.8。
• 三维形状筛选基于通过量子力学计算获得的 α-螺旋和 β-转角（I 型和 II 型）的三维结构，对内部数据库生成的超过 100 万个构象体，采用药效团类型体积打分法进行。
• 药效团筛选包括：基于通过量子力学计算获得的 β-转角（I 型和 II 型）三维结构构建药效团模型。该模型包含特定的排斥体积约束以及供体/受体原子位置，以允许在 β-转角模拟物中形成氢键（图 2）。
• 复杂子结构搜索涉及基于文献中的 α-螺旋和 β-转角拟肽骨架构建的搜索查询，涵盖多种双环、螺环、大环、吡咯烷、三联苯、寡聚苯甲酰胺、蒽以及其他骨架类型（图 3）。
• 采用 Phase 软件进行了基于结构的虚拟筛选。参考结构为一种对人巨细胞病毒蛋白酶具有抑制活性的拟肽类化合物。

化学空间涵盖了化学实体的广阔多样性，有助于呈现其理化性质、结构特征及潜在生物活性。为明确所获拟肽库的关键特征，我们通过计算分子描述符、构建化学空间并进行可视化分析（图5），开展了化学信息学研究。

• 可选用DMSO耐受的96/384孔板或2D 条形码编码管；
• 干粉蓝冰运输，DMSO溶液干冰运输；
• 排布：96孔板：1st & 12th 空白对照，384孔板：1st & 2nd & 23th & 24th空白对照。