USP30化合物库

关键步骤：

• 清除具有不良特性的化合物：
• 用于清除 PAINS 的子结构过滤器。
• 使用不符合医疗化学要求的智能过滤器。
• 以机器学习模型为虚拟筛选，使用 AutoDock Vina 进行对接：
• 利用 ChEMBL32 数据库中的 USP30 活动数据建立 ECFP 指纹的机器学习模型 - 选择 10-20K化合物。
  使用 Qed 和多样性选择 (MaxMin 算法) 来筛选 (对接) 多样性和更高质量的结构。
• 使用 AutoDock Vina 对接 7K 最佳化合物。
• 根据估计的能量和配体效率 (LE) 作出最终选择。
  发现具有新型化学类型的非共价USP30抑制剂。
  关键决策/细节：
• 对所有可用的ChemDiv小分子库1.6M进行筛选，以获得PAINS、REOS和MedChem（包括Lipinski Ro5)结果，得到950K个结构。
• 使用ChEMBL32中的USP30活性数据构建了初始筛选的机器学习模型：基于13个描述符（包括例如cLogP、NumHDonors、NumHAcceptors、MolWt、MaxPartialCharge、拓扑指数Kappa3)建立的逻辑回归模型对CatBoost模型（使用所有可用描述符）在训练集上表现最为显著（可能过度拟合）。
• 使用逻辑回归模型筛选出最有可能是USP30活性的100K结构，其中结构的QE[1]>0.5用于进一步处理。
• 最后，使用MaxMin算法（ECFP2048）选择了一组10K最多样化的化合物。
  基于结构的筛选
• 选择了两个PDB结构进行建模。
• 5OHP与双泛素底物和催化C77A替换l 8D0A与小分子共价抑制剂（于2023年发布）。
• 定义结合口袋的环构象在结构上明显不同。
• 对每个受体模型进行AutoDock Vina对接。
• 最后，化合物显示与<7 kcal/mol的结合（由Vina估计），并且至少一个受体的LE >= 0.3。
  保留了模型，得到2680个前瞻性化合物。