KDM4A靶向化合物库

背景信息
组蛋白修饰（包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等）与DNA甲基化共同构成经典的表观遗传机制。组蛋白可作为多种翻译后修饰（如甲基化、乙酰化和磷酸化）的靶点，这些修饰能改变染色质结构和可及性，在表观遗传调控和细胞存活中发挥关键作用。组蛋白翻译后修饰与多种疾病相关，包括癌症、代谢综合征和神经系统疾病。
甲基化在细胞分化与稳态维持等过程中具有重要作用，因此对多种疾病的发生发展影响显著。该修饰主要作用于精氨酸和赖氨酸残基，由多个共享共同结构域的酶介导完成。目前已鉴定出20余种人类组蛋白N-甲基化赖氨酸残基去甲基化酶（KDM），其中许多在癌症、神经系统疾病和免疫疾病中呈现异常表达模式。与赖氨酸甲基转移酶类似，日益增多的证据表明KDM参与疾病起始与进展进程，这使其成为潜在的治疗靶点。尤其值得注意的是，KDM4A亚型在多种癌症中显著导致表观遗传失调，并与疾病侵袭性及不良临床预后密切相关。

化合物筛选
该筛选库的设计综合运用了计算化学与虚拟筛选技术。我们基于吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮衍合物复合物的已知X射线数据，利用薛定谔软件构建了受体虚拟筛选流程。结合配体从KDM4A晶体结构中提取获得。对内部数据库中的先导化合物，首先采用内部药物化学过滤器（包括PAINS过滤器、毒性团过滤器及五规则限制）进行预筛选，随后进行活性位点分子对接（图1）。对接过程重点关注两个关键结合特征：配体-金属离子（Zn2+）配位作用，以及配体疏水基团在Tyr177和Phe185侧链间的空间定位（图2）。初步通过上述流程筛选出约4000个分子，经过后续受体-配体复合物的人工评估，最终精选出2000个类药性筛选化合物。

• 可选用DMSO耐受的96/384孔板或2D 条形码编码管；
• 干粉蓝冰运输，DMSO溶液干冰运输；
• 排布：96孔板：1st & 12th 空白对照，384孔板：1st & 2nd & 23th & 24th空白对照。