预制解旋酶靶向库

解旋酶是一类由ATP驱动的分子马达蛋白，在解开双链多核苷酸（将其分离为两条单独的核酸链）的过程中发挥关键作用。这一解旋过程对复制、转录和重组等多种细胞功能至关重要。解旋酶普遍存在于从病毒、细菌到哺乳动物的所有生命形式中，对各自基因组的复制和修复不可或缺。因此，DNA解旋酶是感染性疾病和癌症治疗药物开发中极具前景且可成药的靶点。

基于配体法和受体法的化学信息学策略，我们设计了专门的筛选集，包含7,000余个具有潜在解旋酶抑制活性的类药筛选化合物：

• Helicase Focused Library（3,800个化合物）
• Helicase Targeted Library（3,200个化合物）

Helicase Focused Library（解旋酶聚焦化合物库）

为构建这个以解旋酶为核心的筛选集，我们首先整合了来自ChEMBL、PubChem、DrugBank及科学文献的数据，汇集了已知具有解旋酶相关活性的分子参考集。通过提取专利和文献出版物中的可用数据，我们最终建立了包含2,745个生物活性化合物的参考数据库，这些化合物来自九种不同的解旋酶检测实验，涵盖以下解旋酶靶点：

• Probable global transcription activator SNF2L2 (helicase activity)
• Bloom syndrome protein (ATP-dependent DNA helicase)
• Replication protein E1 (ATP-dependent DNA helicase)
• Transcription activator BRG1 (helicase activity)
• Eukaryotic initiation factor 4A-III (ATP-dependent RNA helicase)
• Hepatitis C virus NS3 protease/helicase
• ATP-dependent RNA helicase DDX3X
• Replicative DNA helicase
• Chromo domain-containing protein 1 (helicase activity)
• ATP-dependent DNA helicase Q1
• DnaC helicase
• Werner syndrome ATP-dependent helicase
• Replicase polyprotein 1ab
• Bloom syndrome protein (ATP-dependent DNA helicase)

随后，对内部数据库进行了分子描述符分析，采用84%的Tanimoto相似度阈值筛选参考集中的小分子类似物，最终鉴定出3,800余种具有解旋酶抑制潜力的筛选化合物。

*ChEMBL 数据库中的文献编号：CHEMBL3822370、CHEMBL4014334、CHEMBL1134109、CHEMBL1201862、CHEMBL1145280、CHEMBL1148307、CHEMBL1139458、CHEMBL4049423、CHEMBL1138995

Helicase Targeted Library（解旋酶靶向化合物库）

通过计算机分子对接，我们的化学信息学团队精选了3,200余个结构多样的分子，其对以下解旋酶相关药物靶点具有潜在活性：

• SARS-CoV-2 helicase (NSP13)
• Werner syndrome helicase (WRN)

SARS-CoV-2 helicase（NSP13）

NSP13解旋酶在病毒RNA合成中发挥着重要作用。此外，SARS-CoV-2 NSP13解旋酶已被证明可抑制IFN（干扰素）的产生。最新数据表明，NSP13能阻止JAK1激酶对STAT1的磷酸化。NSP13还可与IRF3相互作用，阻断抗病毒免疫应答。该解旋酶相当保守，使其成为抗COVID-19的极具吸引力的靶点。已知RNA结合位点5'端的口袋是整个SARS-CoV-2蛋白质组中最保守的口袋之一，这使其成为开发抗COVID-19药物的理想抑制位点。可以设想，此类药物既能应对当前疫情，也能抵御未来的病毒威胁。

核心特征：
• 方法：Glide配体对接（标准精度）
• 使用的X射线数据：RCSB PDB ID - 7NNG
• 约束条件：无
• 所用过滤标准：代谢、QPPCaco、HumanOralAbsorption（人体口服吸收度）、毒性、stars（复杂QikProp参数）
• 精选化合物数量：1,638个

Werner syndrome helicase（WRN）

WRN是一种具有解旋酶和外切核酸酶活性的多功能酶，参与DNA复制、重组和修复等许多重要通路。因此，该酶是以基因组微卫星不稳定性为特征的癌症的重要靶点。WRN还通过SHOX转录调控在骨骼发育和生长中发挥一定作用。研究表明，抑制WRN解旋酶可降低BRCA2缺陷细胞的存活能力，使其成为乳腺癌和卵巢癌的有吸引力的靶点。根据已发表的数据，我们选择Werner综合征解旋酶-核酸酶（WRN）的ATP结合位点作为抑制位点。您可以自行按毒性、代谢、吸收度和stars等参数对对接所得的化合物进行排序。

核心特征：
• 方法：Glide配体对接（标准精度）
• 使用的X射线数据：RCSB PDB ID - 6YHR
• 约束条件：无
• 所用过滤标准：无
• 精选化合物数量：1,677个

• 可选用DMSO耐受的96/384孔板或2D 条形码编码管；
• 干粉蓝冰运输，DMSO溶液干冰运输；
• 排布：96孔板：1st & 12th 空白对照，384孔板：1st & 2nd & 23th & 24th空白对照。