表观遗传筛选化合物库

在设计以“表观遗传学”为重点的系列时，瞄准了几类特定的表观遗传蛋白家族，即：

• 写入者（赖氨酸、精氨酸或DNA甲基转移酶）
• 擦除者（组蛋白去乙酰化酶和沉默信息调节因子）以及
• 读取者（结合翻译后修饰的蛋白/结构域，例如溴结构域）
  具体而言，在组装这些小分子调节剂时，考虑了三种关键策略，即：
• 已知/“疑似”配体（基于配体的选择）
• “替代”结构-功能信息（突变、同源/异构体结构建模等）以及
• “湿”结构生物学（晶体学或核磁共振），为药效团模型和“热点”的识别提供更“精确”的建模环境。
  此外，考虑了配体的药物/先导特性（分子量、亲脂性、细胞渗透性潜力），包括潜在的不利因素（氧化还原、共价键形成、“活性反应”物种等）。以下是分析和填充有针对性小分子配体及其类似物的代表性靶点选择：
• HDACs I-IV类：迄今为止研究最多的表观遗传蛋白家族；重要的是，既包括了泛抑制剂，也包括了“优先”抑制剂（例如，IIa类）；根据您的筛选和最终治疗需求，这些可能有用
• 值得注意的是，尽管有几类特征明确的III类HDAC（SirT）抑制剂，但相应的直接激活剂仍然缺乏；为了弥补这一“缺陷”，纳入了一组小分子，这些分子被建模到我们内部的SirT1模型中，反映了多种药理学思想，包括变构调节
• HAT（组蛋白N-乙酰转移酶），例如p300、Gcn5、EZH2、EHMT2、DOT1L、SU(VAR)3-9
• 组蛋白去甲基化酶，例如KDM1A、KDM5B、JMJD2、H3K27
• PARP1
• PRMTs（蛋白质精氨酸甲基转移酶），例如CARM1、PRMT4、PRMT5；多个系列被建模到关键的蛋白质-蛋白质相互作用PRMT5:MeP50中，以生成针对这一特定界面的化合物子集
• 溴结构域，例如BRD2-4、BRDT、PHIP、WDR9、TAF1、TIF1