表观遗传写入器筛选化合物库

背景信息

与表观遗传写入过程相关的蛋白质有若干组，它们在基因激活和抑制中发挥着关键作用。这些酶在细胞分化、发育及疾病病理等过程中具有重要影响。

DNA甲基转移酶（DNMTs） 将甲基基团转移至DNA CpG岛中的胞嘧啶上，通常导致转录抑制。主要酶包括DNMT1、DNMT3A。

组蛋白甲基转移酶（HMTs） 催化组蛋白上赖氨酸或精氨酸残基的甲基化。重要的HMTs包括MLL家族和EZH2，它们分别催化组蛋白H3在赖氨酸9和赖氨酸27位点的甲基化。

组蛋白乙酰转移酶（HATs） 将乙酰基团添加到组蛋白尾部的赖氨酸上，中和其正电荷，松弛染色质结构，从而促进基因表达。著名的HATs包括GCN5和PCAF。

DNA甲基转移酶（DNMTs）、组蛋白甲基转移酶（HMTs）及其他表观遗传酶在癌症中常常失调，导致异常基因沉默或激活。例如，DNMT抑制剂如5-氮杂胞苷和地西他滨已被FDA批准用于治疗骨髓增生异常综合征和某些白血病，它们通过逆转异常DNA高甲基化来恢复抑癌基因的表达。类似地，组蛋白甲基转移酶抑制剂（如靶向EZH2的抑制剂）在对抗化疗耐药和抑制多种恶性肿瘤生长方面显示出潜力。EZH2抑制剂通过逆转与癌症进展相关的过度甲基化标记来恢复正常基因调控。此外，蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMTs）抑制剂（如PRMT5抑制剂）正在研究中，因其在限制癌细胞增殖和存活方面的作用，尤其是在血液系统恶性肿瘤中。这些研究的持续推进凸显了靶向表观遗传写入器以应对多种疾病的重要性。

化合物筛选

首先，我们基于ChEMBL数据库构建了一个聚焦于甲基转移酶、乙酰转移酶和PARP的参考化合物集。随后，使用ECFP指纹对Life Chemicals的高通量筛选（HTS）化合物库进行了相似性搜索，设定Tanimoto指数≥0.80。最终的筛选集包含30,500种类药筛选化合物，旨在覆盖染色质修饰和RNA甲基化中最相关的酶驱动因素。

涵盖的表观遗传写入器靶点

DNA Methyltransferases (DNMTs)

• DNMT1
• DNMT3A

Histone Acetyltransferases (HATs)

• CREB-binding protein (CBP)
• p300
• GCN5
• PCAF
• Nuclear receptor coactivator 3

Histone Lysine Methyltransferases (KMTs)

• ASH1L
• EZH2
• MLL (including Menin–MLL complex)
• NSD2
• SETD7
• SETD8
• SMYD2
• SMYD3
• SUV39H1
• SUV39H2
• SUV420H2
• DOT1L (H3K79-specific)
• H3K9-specific methyltransferases (e.g., SUV39 family members)