翻译通读候选化合物库

TRID / 通读候选化合物库是一个基于机制导向、化学结构多样的化合物集合，包含 8,200 个小分子，专门遴选用于加速发现无义提前终止密码子（PTC）的药理学抑制剂的发现。与常规类药筛选库不同，该库富集了与已确立及新兴通读机制相关的化学空间，同时保持足够的骨架多样性，以便发现新颖的化学型。

生物学依据。 无义突变会在编码序列中引入提前终止密码子（UAA、UAG 或 UGA），导致蛋白质截短，并常引发无义介导的 mRNA 降解（NMD）。药理学诱导翻译通读提供了一种策略，使近 cognate tRNA 能够在 PTC 处参入，从而恢复全长蛋白质的产生。

由于通读可在翻译通路的多个层面受到调控，该库的设计围绕多种互补机制而非单一靶点展开。其参照空间涵盖作用于核糖体解码、翻译终止、tRNA 修饰与保真性以及 NMD 的化合物。这种机制上的多样性有意地体现在该库的化学组成中，将不同的分子骨架和理化性质谱与促进 PTC 通读的互补生物学路径相关联。

该化学空间的构建参考了已确立及新兴的 TRID（翻译通读诱导药物）概念，包括氨基糖苷类及 ELX-02 相关的通读诱导剂、ataluren/RTC 类化合物、eRF1/eRF3 调控剂、与 tRNA 修饰及 FTSJ1 依赖的翻译保真性相关的 DAP 系列和 NV 系列化合物、诸如 amlexanox（氨来呫诺）的 NMD 调控剂，以及包括 clitocine在内的核苷类通读诱导剂。

化学聚焦——但不限制发现。 与常规筛选化合物集不同，该库选择性地富集已知的 TRID 相关化学型、结构相关的类似物以及骨架多样的候选化合物。这一策略将经过实验验证的通读化学空间的利用（exploitation）与对已确立 TRID 骨架之外的探索（exploration）相结合，提高了发现更优类似物和此前未被探索的化学型的机会。

遴选过程综合了与参照 TRID 的分子相似性、药效团与结构基序识别、理化性质、化学质量、 liabilities 过滤以及骨架多样性。特别关注杂芳环体系、噁二唑/异噁唑类基序、嘌呤及核苷类结构、含酰胺/脲/氨基甲酸酯的化合物、卤代芳香体系，以及其他在已知具有通读活性的化学系列中出现的特征。

值得注意的是，该库不受单一通用 Lipinski 式过滤规则的限制。针对极性的嘌呤类、核苷类和碱性胺类化合物，保留了不同的理化性质区域，从而降低仅因超出常规小分子性质空间而错失具有机制相关性的 TRID 候选化合物的风险。

为实验筛选而设计。 通过整合生物学机制、TRID 相关化学空间、理化适宜性和骨架多样性，该库将广阔的化学起点空间浓缩为 8,200 个用于实验性通读筛选的高优先级候选化合物。该化合物集适用于细胞水平 PTC 通读测定、报告基因系统、机制特异性二级筛选及后续的苗头化合物扩展（hit expansion）。这一聚焦式设计既支持对已确立 TRID 的更优类似物的鉴定，也支持对结构新颖的通读活性化合物的发现，为苗头化合物鉴定、生物学验证及后续先导化合物优化提供了高效的起点。

化合物库遴选标准： TRID 被视为无义突变翻译通读的功能性诱导剂，而非单一化学类别。参照化学空间包括已知的 TRID 类别：氨基糖苷类及 ELX-02 类似物；ataluren/RTC 类小分子；翻译终止因子 eRF1/eRF3 的抑制剂或降解剂；与 FTSJ1/tRNA 保真性（尤其是 UGA 通读）相关的 tRNA 修饰抑制剂 DAP 及 NV848/NV914/NV930；NMD 抑制剂；以及核苷类似物，包括 amlexanox 和 clitocine。

遴选策略： 遴选采用综合打分方法，结合了以下因素：与已知 TRID 原型分子的相似性、TRID 化学空间特征性药效团特征的存在、符合非氨基糖苷类 TRID 的类药性质窗口，以及排除与较高化学反应性或毒理学风险相关的结构。相似性、药效团特征、ADMET/类药性质以及骨架多样性也被纳入遴选考量。

核心参照空间包括 ataluren/RTC 类化合物、NV848/NV914/NV930 类化合物、DAP 类嘌呤类似物、amlexanox 类 NMD/通读调控剂，以及选定的 eRF1/eRF3 相关化学型。对于 NV 类系列，优先考虑噁二唑/五元杂环、乙酰胺/氨基甲酸酯/苯甲酰胺取代基、F/CF₃/卤代芳基基团，并对分子大小和亲脂性进行额外控制。