半胱氨酸蛋白酶筛选库

Name: 半胱氨酸蛋白酶筛选库
Brand: TargetMol
SKU: LF1037

Cysteine Protease Screening Library

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产品编号LF1037

半胱氨酸蛋白酶是生物学中最重要的蛋白质簇之一，参与多种细胞通路。其在免疫侵袭、寄生虫入侵、寄生虫逸出、水解作用及细胞外基质更新等过程中发挥关键作用，这使其成为治疗多种疾病（如艾滋病、癌症、心血管疾病、炎症性疾病、血栓形成、呼吸系统疾病、胰腺炎及神经系统疾病）的潜在药物靶点。
该类蛋白酶可划分为14个超家族，虽存在结构差异，但共享相同的作用机制。半胱氨酸蛋白酶在蛋白质降解中的独特作用决定了其广泛的分布范围，而靶标折叠特异性导致的活性位点多样性也由此显现。针对该类蛋白酶的抑制剂通常采用含亲电弹头（如环氧基或乙烯砜）的化合物，通过模拟靶酶的肽底物与活性中心的催化残基发生特异性相互作用。
为促进半胱氨酸蛋白酶相关药物研发项目中的小分子高通量筛选，我们设计了两套专用筛选库：
• 基于二维相似性的半胱氨酸蛋白酶聚焦库
• 基于受体虚拟筛选的半胱氨酸蛋白酶靶向库

TargetMol 的所有产品和服务仅用于科学研究，不能被用于人体，我们也不向个人提供产品和服务。

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产品编号LF1037

半胱氨酸蛋白酶筛选库

规格

30 μL x 10 mM (in DMSO)
50 μL x 10 mM (in DMSO)
100 μL x 10 mM (in DMSO)
250 μL x 10 mM (in DMSO)

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产品描述

基于二维相似性的半胱氨酸蛋白酶聚焦库
该筛选库总共包含近9,200个类药筛选化合物，这些化合物具有潜在的半胱氨酸蛋白酶抑制活性（图1-2）：

Human rhinovirus A protease
Cruzipain
Cathepsin B
Cathepsin K
Cathepsin L
Papain
Cathepsin S
Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase isozyme L1
Caspase-3
Calpain 1
Caspase-6
Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 1
Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 2
Sentrin-specific protease 7
Caspase-8
Caspase-7
Sentrin-specific protease 8
Sentrin-specific protease 1
Sentrin-specific protease 6
Cysteine protease ATG4B
Genome polyprotein
Calpain 2
Caspase-1

Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 14
Protease
Dipeptidyl peptidase I
Caspase-10
Cathepsin L2
Peptidase 1
Hepatitis C virus polyprotein
Calpain small subunit 1
Probable ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase FAF-X
Sortase A
Cathepsin F
Rhodesain
Falcipain 2
Cathepsin H
Cysteine protease falcipain-3
Caspase-9
Legumain
Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 7
Caspase-2
Cysteine protease falcipain-2
Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 28
Caspase-14
Caspase-5

Poliovirus type 1 polyprotein
Trophozoite cysteine proteinase
Cathepsin B-like cysteine protease
Cysteine proteinase B
Gamma-glutamyl hydrolase
Caspase-4
Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 1/WD repeat-containing protein 48
Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 47
Calpain 1/2
Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase isozyme L3
Falcipain 2B
Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 5
Caspase
Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 13
Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 4
Caspase-3/Caspase-7
Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 8
Cysteine proteinase falcipain-1
Probable cathepsin C
Sentrin-specific protease 2
Cysteine proteinase 1
Ubl carboxyl-terminal hydrolase 18

本化合物库采用二维指纹相似性搜索方法进行设计。我们基于专利和文献数据，汇编了来自半胱氨酸蛋白酶相关实验的15,000余种生物活性化合物作为参考数据库。通过MDL分子指纹和塔尼莫托相似度高于85%的标准，从内部数据库中筛选出具有实验验证活性的半胱氨酸蛋白酶抑制剂的小分子类似物。需要说明的是，由于以半胱氨酸蛋白酶为靶点的药物特性，若采用PAINS过滤器会同时大量排除参考分子与类似筛选化合物，因此本库构建未应用该过滤器。活性反应化合物则通过内部MedChem过滤器进行剔除。

图1. 来自半胱氨酸蛋白酶聚焦库的化合物类似物，这些化合物与已知的半胱氨酸蛋白酶抑制剂相似。

基于受体虚拟筛选的半胱氨酸蛋白酶靶向化合物库
本筛选化合物库包含约5,300个结构多样的小分子化合物，通过针对以下半胱氨酸蛋白酶靶点进行虚拟分子筛选而精选：
• 组织蛋白酶K（CatK）
• SARS木瓜样蛋白酶
• SARS主要蛋白酶

组织蛋白酶K（CatK）抑制剂库
组织蛋白酶K是溶酶体半胱氨酸蛋白酶家族中最有效的蛋白酶之一，主要功能是介导骨吸收作用。目前，CatK已成为抗骨质疏松药物研发中最具吸引力的蛋白酶靶点之一。此外，组织蛋白酶及其他半胱氨酸蛋白酶有望成为多种重大疾病的治疗靶点，包括关节炎、骨质疏松、艾滋病、免疫相关疾病、动脉粥样硬化、癌症，以及疟疾、阿米巴病、恰加斯病、利什曼病、非洲昏睡病等各类寄生虫病。
通过虚拟分子筛选技术，从已报道的选择性组织蛋白酶K抑制剂参考集及公司高通量化合物库中，采用内部结构过滤器进行初筛，并利用薛定谔药物设计软件套件中的Glide模块将化合物对接到酶活性位点（晶体结构参考编号：2ATO/1NLJ/1VSN/1YK8），同时从参考晶体结构中提取结合配体信息。通过设定空间约束条件优化对接结果，最终精选出1,200个具有类药特性的先导化合物，组成独家CatK抑制剂筛选库。
核心特性
• 筛选方法：高通量虚拟筛选（分子对接）、分子拟合
• 参考晶体结构：2ATO/1NLJ/1VSN/1YK8
• 空间约束：未应用
• 过滤标准：PAINS假阳性结构、毒性基团、反应活性基团
• 精选化合物数量：1,200个

图 2. 组织蛋白酶 K 与先导对接分子复合物的空间结构结合位点

SARS木瓜样蛋白酶抑制剂组
木瓜样蛋白酶（PLpro）是一种半胱氨酸蛋白酶，在RNA病毒（包括冠状病毒）的生命周期中起关键作用。它通过水解病毒和细胞底物中的肽键促进病毒复制，因此被作为SARS、MERS和HCV等多种冠状病毒的药物靶点。
本研究基于SARS-CoV-2木瓜样蛋白酶与多肽抑制剂VIR250复合物的晶体结构（PDB: 6WUU）进行对接虚拟筛选。将内部数据库中的每个分子对接到PLpro催化位点，设置6个关键氢键约束条件（其中3个为必需条件），活性位点中的旋转基团可灵活调整。通过MedChem过滤器应用，最终筛选出1,700个类药性化合物（图3）。
核心特征
• 方法：高通量虚拟筛选（分子对接）、分子拟合
• 使用的X射线数据：6WUU
• 约束条件：无
• 应用过滤器：PAINS、毒性、反应性
• 筛选化合物数量：1,700个

图3. SARS木瓜样蛋白酶与先导对接分子F5824-0042复合物的空间结构结合位点

SARS主要蛋白酶抑制剂组
针对2019-nCoV主要蛋白酶（与抑制剂N3结合的复合物，图4），我们通过对内部化合物库进行基于分子对接的虚拟筛选，遴选了可能与蛋白酶活性位点结合的化合物。筛选过程中未设置对接约束，以便让对接算法尽可能探索更多配体构象与取向。为避免漏选肽模拟类化合物，未应用类药五原则进行过滤。通过排除含毒性基团/反应性基团的分子，最终获得约2,300种候选化合物。
核心特征
• 方法：高通量虚拟筛选（分子对接）、分子拟合
• 使用的X射线数据：6LU7
• 约束条件：无
• 应用过滤器：毒性、反应性基团过滤
• 筛选化合物数量：2,300种