中枢神经系统的大环药物库

Name: 中枢神经系统的大环药物库
Brand: TargetMol
SKU: CB1900

CB Macrocycle CNS Library

很棒

产品编号CB1900

从拓扑结构来看，大环化合物具有独特优势：与分子量相当的线性分子相比，它们既能跨越较大表面积，又能保持构象受限的特性。大环化还能降低整体极性，并较同等分子量的线性分子增强膜穿透能力。这些特性共同使大环化合物成为针对难靶点药物发现项目的有力策略。然而在中枢神经系统（CNS）药物研发中，大环先导化合物通常不被视为理想起点——因为其拓扑极性表面积（TPSA）和氢键供体（HBD）数量往往超出血脑屏障渗透的可接受范围。通过测定大环分子在低介电常数溶剂中形成的内部氢键数量，并据此对HBD计数及TPSA值进行折算（每存在一个HBD即扣除20Å²的TPSA），ChemBridge公司从其大环化合物库中筛选出超过3,000个预测具有良好血脑屏障穿透潜力的候选分子，这一筛选是基于多参数优化（MPO）评分体系实现的。

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产品编号CB1900

中枢神经系统的大环药物库

规格

1 mg
100 μL x 10 mM (in DMSO)
250 μL x 10 mM (in DMSO)

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产品描述

亮点
• 筛选出一批具有中枢神经系统（CNS）药物研发潜力的合成大环化合物
• 通过全面的构象分析，鉴定出具有内部氢键的低能量大环构象

分析流程
1.保留所有CNS MPO≥4.0的大环分子（这些分子无需形成分子内氢键即可满足MPO阈值要求）
2.剔除所有CNS MPO<4.0且无法通过全部氢键供体内化实现校正后CNS MPO≥4.0的大环分子
3.对剩余CNS MPO<4.0但具有形成分子内氢键潜力、可能达到校正后CNS MPO≥4.0的大环分子，进行扩展构象搜索（包括分子力学最小化、快速隐式振动分析及短时分子动力学模拟）
4.统计构象搜索预测的最大分子内氢键数量（分析的构象均处于最低能垒2.8 kcal/mol范围内）
5.根据预测的分子内氢键数量计算校正后MPO评分，保留校正后CNS MPO≥4.0的大环分子
6.将步骤1和步骤5获得的大环分子合并为CNS子集（共3,000余种大环分子）

图1：基于二维结构，采用标准中枢神经系统药物多参数优化（CNS MPO）方法计算时，大环化合物ID 14120758的MPO评分为3.0。详细的3D构象分析表明，该大环化合物在低能构象（低能构象定义为与最低能量相差2.8 kcal/mol以内的构象）中形成3个分子内氢键。经调整后的CNS MPO评分仅计入溶剂暴露的氢键供体，并根据每个分子内氢键将拓扑极性表面积（TPSA）减少20Å²。