自身免疫性炎症性关节炎与银屑病筛选库

科学依据

银屑病和炎症性关节炎，包括银屑病关节炎（PsA）和类风湿性关节炎（RA），是慢性免疫介导的炎症性疾病，显著损害患者的生活质量。银屑病主要影响皮肤，典型表现为红斑、鳞屑性皮损。炎症性关节炎以关节炎症、疼痛和进行性功能障碍为特征，涵盖一组异质性关节疾病，包括类风湿性关节炎（RA）、银屑病关节炎（PsA）、骨关节炎（OA）、反应性关节炎、晶体诱导性关节炎（如痛风）和病毒相关性关节炎。

针对这些疾病类型，已发现广泛的治疗靶点（图1、图2）。关键驱动因素包括促炎细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-17、IL-23）、先天免疫受体（TLR1/2/7）、NLRP3炎症小体以及细胞内信号级联反应，如NF-κB、MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT和SYK。

骨关节炎（OA）的进展涉及IL-1β、TNF-α、IL-6、基质金属蛋白酶（MMP-1、MMP-3、MMP-13）以及NF-κB、MAPK、PI3K-AKT、SYK、Notch、cGAS-STING和IRF3-IKK通路的信号传导。类风湿性关节炎（RA）由TNF-α、IL-6、IL-1β及下游激酶（包括JAK和SYK）介导的持续性滑膜炎症驱动。

银屑病关节炎（PsA）共享许多炎症机制，但独特地受到IL-17、IL-22、IL-23/IL-23R信号传导及遗传关联（如HLA-B27和ERAP2）的影响。病毒相关性关节炎，包括与细小病毒B19、基孔肯雅病毒和SARS-CoV-2相关的关节炎，涉及通过TNF-α、IL-6、TLRs和NLRP3炎症小体介导的急性免疫激活。

与此同时，银屑病的特征是由I型和II型干扰素（IFN-α、IFN-γ）、TNF-α、IL-12、IL-17、IL-22、IL-23和IL-36介导的免疫驱动的角质形成细胞过度增殖。细胞内介质如TYK2、JAKs、STAT1/3和ROCK2在维持慢性炎症中发挥关键作用。其他靶点，包括IL-21、PDIA3和细胞色素P450酶（如CYP1A1），进一步拓展了治疗机会。

化合物筛选

深入的文献综述和针对疾病相关信号通路的靶点分析指导了我们的化合物筛选。

自身免疫性炎症靶向筛选集（1,200种化合物）
该化合物库通过对我们专有的高通量筛选（HTS）化合物库进行基于结构的虚拟对接生成，源自我们更广泛的抗炎筛选化合物库。它聚焦于与银屑病和类风湿性炎症相关的化合物，优先选择调节早期疾病驱动因素和关键免疫介质的化合物。

每个化合物的相关生物靶点在SDF文件中均有标注，便于过滤和分析。

自身免疫性炎症聚焦筛选集（6,600种化合物）
使用二维分子指纹的基于配体的虚拟筛选，识别出与疾病相关靶点已知调节剂具有高度结构相似性（Tanimoto ≥ 0.85）的化合物。参考分子从ChEMBL数据库中提取，并限定为经实验验证具有生物活性的化合物。这种方法为化合物库富集了新的骨架和化学类型，同时保持了适用于高通量筛选和下游优化的广泛化学多样性。

SDF文件支持按靶点、疾病和生物体、子集及关键理化性质进行过滤，以实现灵活的数据处理。

用于局部给药发现的皮肤优化子集（1,400种化合物）
为支持局部和区域治疗开发，我们基于预测良好皮肤渗透性和最小全身暴露的理化性质，创建了一个皮肤优化子集：

• 分子量（MW）：200–400 Da
• Clog P：1–3
• 拓扑极性表面积（TPSA）：< 140 Ų
• 氢键供体（HBD）：≤ 5
• 氢键受体（HBA）：≤ 8
• 可旋转键：≤ 8

这些标准对应的估算经皮渗透系数（对数尺度Kₚ ≈ –4），能够实现有效的局部吸收，同时最大限度地减少全身分布。

该皮肤优化子集源自更广泛的自身免疫性炎症聚焦化合物库，为局部和区域治疗筛选提供了针对性选择。化合物可在提供的SDF文件中直接按子集进行过滤。