ATP敏感性钾离子通道靶向化合物库

背景信息

ATP敏感性钾离子（KATP）通道对于将细胞代谢与膜兴奋性相连接至关重要，在多种生理过程中发挥关键作用。这些通道是异八聚体复合物，由内向整流钾（Kir）通道家族的四个成孔亚基（Kir6.1或Kir6.2）和磺酰脲受体（SUR）家族的四个调节亚基（SUR1、SUR2A或SUR2B）组成。

此类离子通道存在于多种组织中，包括胰腺β细胞、心脏、骨骼肌、血管平滑肌和脑，它们将细胞的代谢状态与其膜电位相偶联。Kir6.x和SURx亚基的具体组合决定了每种KATP通道亚型独特的电生理学和药理学特性。

Kir6.1和SUR2B在血管平滑肌细胞中尤为重要，它们调节血管张力、血流和血压。这使得Kir6.1/SUR2B成为心血管疾病治疗的一个有前景的靶点。然而，开发不影响Kir6.2/SUR1通道的选择性Kir6.1/SUR2B抑制剂一直具有挑战性。近期研究发现N-芳基-N'-苄基脲（VU0542270）是一种选择性Kir6.1/SUR2B抑制剂，对Kir6.2/SUR1或其他Kir通道无明显活性。

化合物筛选

该化合物库包含超过1,100种预测的选择性Kir6.1/SUR2B抑制剂，是基于已报道的选择性抑制剂可用数据作为参考，并结合对我们内部高通量筛选（HTS）化合物库进行分子对接而筛选出来的。根据对接结果，该文库中所有化合物均可能对Kir6.2/SUR1无活性。

关键参数：

• 方法：Glide配体对接（标准精度）
• 使用的X射线数据：7MIT
• 约束条件：氢键（Tyr1205）
• 使用的过滤器：无
• 筛选出的化合物数量：1,123