阿尔兹海默症筛选化合物库
Alzheimer’s Disease Screening Library
很棒产品编号LF1160
阿尔茨海默病（AD)是一种进行性神经退行性疾病，也是全球范围内导致痴呆的主要原因，影响数百万患者，代表着巨大的未满足医疗需求。在病理学上，AD的特征是β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块积聚和由过度磷酸化tau蛋白组成的神经原纤维缠结（NFTs），导致神经元丢失、突触功能障碍和神经通讯受损。这些病理变化主要影响对认知和记忆至关重要的脑区，包括海马体和大脑皮层。
尽管经过数十年的深入研究，阿尔茨海默病的疾病修饰疗法仍然十分有限。目前获批的治疗药物，如乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂，仅能提供症状缓解，无法阻止或逆转疾病进展。因此，迫切需要新的治疗靶点和创新的小分子调节剂，以推动阿尔茨海默病的药物发现进程。
为应对这一挑战，我们的化学信息学团队开发了一个综合性化合物库，包含超过18,000种经过精心挑选、与AD关键生物通路相关的小分子。该筛选库针对与AD相关的主要病理机制提供靶向化学覆盖，这些机制包括β-淀粉样蛋白和tau蛋白病理、神经炎症、线粒体功能障碍、突触损伤和蛋白质稳态缺陷。通过纳入具有优化理化性质和类药特性的化合物，该筛选库能够在神经退行性疾病研究中，针对多种阿尔茨海默病相关靶点实现高效的命中化合物识别和先导化合物发现。
产品编号LF1160
阿尔兹海默症筛选化合物库规格
产品描述
化合物筛选策略
为制备此筛选集，我们对庞大的高通量筛选（HTS）化合物库应用了基于配体的虚拟筛选方法。采用二维分子指纹来识别与已知阿尔茨海默病相关靶点调节剂结构相似的化合物。
参考数据集选自ChEMBL数据库，包含经实验验证对AD相关靶点具有活性的化合物。我们选取了与参考分子Tanimoto相似性系数≥0.8的化合物，从而确保与已验证生物活性配体具有高度的化学相似性。这种数据驱动的筛选策略为筛选库富集了已确立和新兴的化学类型，同时有意保持骨架多样性、类药特性和化学新颖性。由此获得了既适用于表型筛选也适用于靶点筛选的均衡且聚焦目标的化合物集。
靶点覆盖范围
该筛选库包含超过18,000种小分子化合物，旨在调节与阿尔茨海默病病理相关的广泛蛋白靶点，包括：
| 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 Advanced glycosylation end product-specific receptor Amyloid-beta A4 protein c-Jun N-terminal kinase 3, JNK Corticotropin-releasing factor receptor 1 C-X3-C chemokine receptor 1 Cyclic GMP-AMP synthase Cyclin-dependent kinase 5 Dual-specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1A Gamma-secretase Glycogen synthase kinase-3 (alpha, beta) |
Histone deacetylase 6 Keap1/Nrf2 Macrophage colony-stimulating factor receptor Monoamine oxidase B Muscarinic acetylcholine receptor M1 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 Neuronal acetylcholine receptor protein alpha-7 Serine/threonine-protein kinase MARK1 Stimulator of interferon genes protein Toll-like receptor 4 Transthyretin |
背景：阿尔茨海默病生物学与新兴治疗靶点
阿尔茨海默病（AD）是一种多因素神经退行性疾病，其病因复杂，涉及众多相互关联的分子通路。除β-淀粉样蛋白和tau蛋白病理外，AD的进展还受到神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍和蛋白清除机制受损的驱动。遗传风险因素起着重要作用，其中淀粉样前体蛋白（APP）、早老素1（PSEN1）和早老素2（PSEN2）基因的突变与家族性阿尔茨海默病相关；同时，载脂蛋白E（APOE）ε4等位基因是散发性AD病例中的重要风险因素。环境因素、血管健康及生活方式进一步调节疾病的易感性。
由于以清除β-淀粉样蛋白为重点的后期临床试验屡屡失败，包括基于抗淀粉样蛋白单克隆抗体的项目，促使研究策略转向新的治疗靶点和多靶点治疗方法。因此，药物发现工作越来越依赖于多样化的筛选库，旨在识别能够调节多个AD相关通路的化合物，从而推动疾病修饰疗法的发现。
阿尔茨海默病研究的最新进展已将治疗视野拓展至淀粉样蛋白和tau蛋白之外。神经炎症已被确认为疾病进展的关键驱动因素，小胶质细胞激活及促炎细胞因子（如IL-1β和TNF-α）的释放加剧了神经元损伤。靶向小胶质细胞信号通路，例如调节小胶质细胞吞噬作用和炎症反应的TREM2受体，已在临床前模型中显示出治疗潜力。另一个新兴的研究方向是肠-脑轴，越来越多的证据表明肠道菌群失调会影响神经炎症和AD病理。调节微生物组或其代谢产物（包括短链脂肪酸）代表了一种有前景的新型治疗策略。
此外，线粒体功能障碍和氧化应激是AD发病机制的核心组成部分。线粒体生物能量学受损导致活性氧（ROS）过量产生，进而损伤神经元并加剧tau蛋白病理。药物发现工作越来越关注调节线粒体动力学（如分裂与融合）的化合物，或增强内源性抗氧化防御的化合物。
与此同时，由β-淀粉样蛋白寡聚体和tau蛋白聚集体驱动的突触功能障碍破坏了神经可塑性和记忆形成。参与tau蛋白磷酸化的蛋白激酶，包括GSK-3β和CDK5，已成为恢复突触完整性和神经元功能的有吸引力的靶点。自噬和蛋白质稳态通路也日益受到关注，因为蛋白清除缺陷会导致β-淀粉样蛋白和tau蛋白的积累。增强溶酶体功能或激活自噬（例如通过调节mTOR通路）已在临床前研究中显示出积极成果。
血脑屏障（BBB）仍然是AD药物开发中的重大挑战，因为许多小分子无法达到足够的脑暴露量。因此，现代筛选库越来越优先选择具有良好药代动力学特性的化合物，包括BBB通透性和中枢神经系统类药性。与此同时，利用脑脊液Aβ42/40比值、tau PET成像和基因分析等生物标志物的精准医学方法，正指导患者分层和靶点选择。
综上所述，这些进展凸显了对全面、精心筛选的化合物库的需求，该库应兼具化学多样性、生物学相关性和类药特性，从而能够识别出可调节多种AD相关通路的小分子化合物。
包装和储存
- 可选用DMSO耐受的96/384孔板或2D 条形码编码管；
- 干粉蓝冰运输，DMSO溶液干冰运输；
- 排布：96孔板：1st & 12th 空白对照，384孔板：1st & 2nd & 23th & 24th空白对照。
化合物库定制
