变构GPCR调节剂库

Name: 变构GPCR调节剂库
Brand: TargetMol
SKU: EN1600

Allosteric GPCR Library From Enamine

很棒

产品编号EN1600

尽管使用正构选择性候选药物调节GPCR已有许多成功案例，但在许多情况下，变构GPCR配体对这些生物靶点更为有效。GPCR的小分子变构调节可促进受体构象变化，这种变化通常无明显效应，但在内源性正构配体存在时能对信号通路产生显著影响。另一方面，受复杂刺激激活的GPCR可通过变构方式调控，为当前难以攻克的靶点开辟了新途径。已进入临床的两个变构GPCR调节剂（西那卡塞和马拉维若）充分证明了该领域的研究前景。与大多数正构配体相比，这类配体还具有分子量相对较低的优势，从而具备更高的口服生物利用度潜力。此外，变构位点通常保守性较低，有利于开发出比靶向保守结合位点的药物具有更高亚型选择性的活性化合物。
变构GPCR化合物库是开展变构GPCR调节剂药物研发的理想起点，包含14160个化合物数据。

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产品编号EN1600

变构GPCR调节剂库

规格

1 mg
100 μL x 10 mM (in DMSO)
250 μL x 10 mM (in DMSO)

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产品描述

库设计
采用了配体与结构两种方法进行库设计。配体方法基于对已知高活性配体（来自ChEMBL和BindingDB的200余种化合物）参考集进行三维药效团搜索。重点聚焦于药物研发中成熟的B类GPCR变构调节剂，使用参考化合物集构建了两个药效团模型，并通过活性与非活性配体训练集进行了验证（图1）。最终，从Enamine MedChem集合（71万化合物）中筛选出6200余个小分子，构成基于药效团的变构GPCR子集。

图1. 一种参比活性化合物（绿色）与一种来自化合物库的命中化合物（灰色）的药效团叠合图。

采用基于结构的方法，应用于人胰高血糖素受体（GCGR）和人促肾上腺皮质激素释放因子1型受体（CRF1R）。以PDB条目5EE7和4K5Y记录的相关蛋白质结构经优化后，通过Glide（Schrödinger软件）进行分子对接计算。与共结晶配体相比，得分效能至少达到50%的化合物被筛选为苗头化合物，并纳入目标化合物集：h-GCGR集——200个化合物；h-CRF1R集：7,200个化合物（图2和图3）。