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Fragment片段库

近20年内,高通量筛选方法(high-throughput screening, HTS)成为药物发现的主导方法,许多制药公司也建立了含数百万小分子的化合物库,并发现了许多候选药物。然而在复杂靶点的药物筛选中,HTS却屡屡受挫,难以发现高潜力化合物。人们越来越意识到化学空间的巨大变化,显然上千万数量的化合物库也无法覆盖所有的化学空间结构。在这种背景下,基于片段的药物设计(Fragment-based drug design, FBDD)便应运而生。

FBDD的理论基础是挑选有利的片段组合或延伸得到新药物分子,获得高活性的候选药物。与HTS需要大规模化合物库相比,数千种片段分子即可组合出数百万种药物结构,更容易收集和管理,此外,片段的分子量更小,溶解度相对更高且更易进行结构优化,成药潜力更高。FBDD的本质并不是筛选已知化合物的类似物而是培育和设计药物。

比如蛋白相互作用等复杂靶点,其结合口袋较为平坦,化合物很难与之结合,HTS很难找到高效苗头化合物,FBDD则可先识别具有弱结合作用的小片段,以及能与多个位点同时结合的片段,再进一步优化结构,获得潜在成药化合物。通过这种方式目前已发现多个小分子,其中有30多个进入临床阶段,以及两个上市药物:Vemurafenib和Venetoclax。鉴于FBDD方法的成功运用,其在药物研发领域将会更受药物研发专家青睐。

FBDD方法的前提是建立高品质的片段库,片段分子往往需要满足“三规则”,分子量小于300,氢键供体和受体不超过3(未得到广泛认可),可旋转键数目不超过3,cLogP小于3。

陶素生化拥有多种高品质的片段库,全方位满足各类客户需求。

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